Các nghiên cứu gen hầu như không phát hiện thấy có yếu tố di truyền trong tự kỉ. Tuy nhiên cũng có một vài nghiên cứu cho là có. Ví dụ, Mc Bride và cs. (1996) cho thấy anh chị em ruột thịt của những người bị tự kỉ có nguy cơ bị tự kỉ cao gấp 75 lần so với những người không ở vào trường hợp này. Nghiên cứu trên trẻ sinh đôi (Ví dụ, Bailey và cs. 1995) cho thấy tỉ lệ cùng mắc tự kỉ ở trẻ sinh đôi cùng trứng là khoảng từ 60-91% trong khi đó ở trẻ sinh đôi khác trứng là 20%. Những mô hình được đưa ra đều cho rằng tự kỉ là do đa gien. Có 6 vị trí tiềm ẩn gen nguy cơ này nằm trên những nhiễm sắc thể 79 và 16p (Liên hiệp Quốc tế nghiên cứu di truyền phân tử về tự kỉ, 1988), mặc dù những cứ liệu này chưa phải đã là tuyệt đối đúng.

Một nghiên cứu trên hơn 2 triệu người Thụy Điển, kéo dài từ năm 1982 đến năm 2006 để nhằm xác định nguyên nhân thực chất của bệnh tự kỉ. Kết quả cho thấy, yếu tố di truyền “đóng góp” khoảng 50%, thấp hơn nhiều so với mức 80-90% của các nghiên cứu công bố trước đây.

Rất khó để có thể đưa ra một mô hình hoá sinh về tự kỉ. Lí thuyết được ủng hộ rộng rãi nhất là thuyết opioid. Thuyết này cho rằng tự kỉ là do opioid xâm nhập sớm quá mức vào hệ thần kinh trung ương. Cơ sở của cứ liệu này là một số hành vi nhất định ở tự kỉ, cụ thể là hành vi rập khuôn có thể được tạo ra ở động vật bằng cách tiêm một lượng chủ vận opioid. Người ta cho rằng sự dư thừa opioid là do chế độ ăn kiêng những thức ăn giàu protein thực vật và động vật có trong ngũ cốc hoặc các sản phẩm từ sữa (Reichelt và cs. 1991). Kết quả là không đủ những peptidase để phân huỷ opioid tự nhiên có trong thực phẩm đó thành những chất trao đổi vô hại. Cũng có một số nghiên cứu đã dùng thuốc hoặc chế độ ăn kiêng nhằm ức chế quá trình ruột hấp thụ opioid để trị liệu chứng tự kỉ. Những nghiên cứu này cũng đạt được một số kết quả nhất định. Tuy nhiên những nghiên cứu trị liệu mới chỉ có thể đưa ra một phép thử cho thuyết opioid chứ chưa giải thích được liệu những thay đổi nơron do dư thừa opioid có hồi phục.

Bất kể một sự tổn thương não nào cũng đều ảnh hưởng đến cơ chế serotinergic mà cơ chế này dường như tham gia vào những hành vi cưỡng bức cũng như hứng thú trong tự kỉ. Vùng mặt trước của bó liên hợp khứu-hải mã tham gia vào nhận biết khuôn mặt, các chức năng xã hội, nhận thức và cảm xúc trong tự kỉ cũng có thể bị tổn thương.

Sự dư thừa opioid cũng có thể là do viêm nhiễm thành ruột. Và như vậy ở đây còn có thể có mối liên hệ của vacxin sởi, quai bị và sốt phát ban (MMR- measles, mumps, rubella). Wakefield và cs. (1998) đã khám 12 trẻ được chuyển đến viện có tiền sử phát triển bình thường sau đột nhiên bị rối loạn các kĩ năng nhận thức kèm theo một số triệu chứng đau bụng. ở 8 trẻ, các triệu chứng xuất hiện sau khi tiêm phòng MMR; 9 trẻ được chẩn đoán là tự kỉ. Cả 9 trẻ này cũng đã từng bị viêm thành ruột dạng tăng sản limphô. Wakefield và cs. (1998) cho rằng điều này có thể là do ăn kiêng những thức ăn giầu protein thực vật và động vật, do vậy nó đã châm ngòi cho tự kỉ. Kết quả này và sự lo ngại về tiêm phòng MMR đã khởi động cho cuộc tranh luận lan rộng và những giảm sút đáng kể sự hấp thu của vacxin MMR.

Cũng có nhiều nghiên cứu sau đó theo cả hai hướng ủng hộ và chống lại những kết luận của Wakefield. Cũng nhóm nghiên cứu này (Uhlmann và cs. 2001) so sánh 91 bệnh nhân tăng sản limphô với nhóm 70 người bình thường. ở nhóm có tăng sản limphô, 75 người phát hiện thấy có virus sởi trong ruột, trong khi đó ở nhóm chứng có 5 người. Họ đi đến kết luận rằng đây là chứng cứ về khả năng có mối liên hệ giữa sởi, MMR và tăng sản limphô và mối liên hệ tiềm ẩn của chúng với tự kỉ. Taylor và cs. (1991) lại đưa ra kết quả trái ngược. Các tác giả đã nghiên cứu những xu hướng khi sinh và ghi nhận đăng kí những trẻ có các nhu cầu đặc biệt và mất khả năng từ 1979 ở Anh. Họ thông báo có sự gia tăng dần số trẻ bị tự kỉ nhưng không có tăng đột biến nào trường hợp với tiêm vacxin MMR và cũng không có bằng chứng nào về xuất hiện thoái triển ở trẻ trong vòng 2 đến 4 tháng sau tiêm phòng.

Cả 2 phương pháp, hoặc là đi vào những trường hợp đặc biệt, hoặc là cộng đồng dân cư đều có những điểm yếu. Hàng năm có khoảng 600.000 trẻ được tiêm phòng MMR, hầu hết những trường hợp tự kỉ cũng thể hiện rõ rệt vào thời điểm đó. Như vậy có thể những trường hợp được xác định là tự kỉ xuất hiện đồng thời với tiêm phòng. Nếu tách biệt những trẻ bị tự kỉ ra thì mối liên hệ đó càng cao như trong nghiên cứu của Wakefield và cs. (1998). Mặt khác, cũng có thể có mối liên hệ giữa vacxin MMR và khởi phát các triệu chứng đã được cha mẹ trẻ tạo ra và mối liên hệ như vậy chưa thể là chính xác. Thường rất khó xác định được chính xác thời điểm khởi phát các triệu chứng tự kỉ và hầu hết mọi người đều tìm kiếm “nguyên nhân” của những vấn đề như vậy. Nếu cha mẹ quy kết những vấn đề của trẻ với tiêm phòng thì sẽ tạo ra thành kiến trong trí nhớ vô thức về mối liên hệ giữa tự kỉ với tiêm phòng MMR. Các nghiên cứu dịch tễ cũng có thể bị thiên lệch. Khi nghiên cứu ở một cộng đồng dân cư rộng rãi thì dường như đã cung cấp cho người ta một thiênkiến làm thất bại trong việc xác định mối liên hệ nào đó giữa MMR với một số lượng nhỏ trẻ em nhạy cảm với vacxin như trong nghiên cứu của Wakefield. Do vậy cần phải có thêm các nghiên cứu để hiểu rõ đầy đủ hơn vấn đề phức tạp này.

Một nhóm nhà khoa học Thụy Điển đã phát hiện ra rằng môi trường là một trong những yếu tố quan trọng gây ra bệnh tự kỉ.
Trưởng nhóm nghiên cứu Avi Reichenberg cho biết những yếu tố môi trường có thể là nguyên nhân sâu xa của bệnh tự kỷ gồm có điều kiện kinh tế gia đình, các biến chứng sau sinh, các bệnh truyền nhiễm từ mẹ sang con, tác dụng phụ của các loại thuốc được bà mẹ uống trước và trong quá trình mang thai…
Tuy nhiên, theo ông Reichenberg, các nhà khoa học vẫn cần phải tiến hành thêm nhiều nghiên cứu để xác định rõ vấn đề này.

Những lí thuyết ban đầu tập trung vào các quá trình tâm lí động thái. Tự kỉ được xem như 1 dạng chạy trốn môi trường mà ở đó thiếu vắng sự chăm sóc, đầm ấm. Ví dụ, Bettelheim (1967) cho rằng cha mẹ trẻ tự kỉ là những người hay từ chối nên có khả năng trẻ thường có những cảm xúc âm tính. Do vậy trẻ đã học được rằng những hành động của chúng hoặc là không ảnh hưởng hoặc là ảnh hưởng không đáng kể đến tình cảm hoặc hành vi của cha mẹ. Chúng trở nên tin rằng chúng chẳng có một sức mạnh nào để có thể ảnh hưởng đến thế giới nên đã lựa chọn cách không gia nhập vào thế giới đó. Thay vào đó, chúng xây dựng một “pháo đài trống rỗng” của tự kỉ để chống lại nỗi đau đớn và thất vọng đó. Rất tiếc là theo quan điểm của Bettelheim, người ta không phát hiện thấy sự khác biệt nào giữa cha mẹ trẻ tự kỉ với cha mẹ trẻ phát triển bình thường. Ví dụ, Cox và cs. (1975) thấy rằng cha mẹ trẻ tự kỉ và cha mẹ trẻ có những vấn đề về thông hiểu ngôn ngữ cũng không có sự khác biệt về sự thể hiện cũng như đáp ứng cảm xúc đối với con cái hoặc đối với xã hội.

Mô hình sinh-tâm-xã hội của Koegal và cs. (2001) cũng có cách giải thích tương tự. Họ cho rằng trẻ tự kỉ thiếu những động cơ giao lưu với người khác và do vậy chúng thu mình khỏi các tương tác xã hội. Điều này có thể xuất hiện từ rất sớm và do rối loạn chức năng thần kinh. Tuy nhiên điều này có thể bị trầm trọng thêm do nỗ lực của những người chăm sóc muốn “giúp đỡ” trẻ nhưng không để ý gì đến hành vi của chúng. Bất kể trẻ có làm điều gì, chúng cũng chỉ đều nhận được một loại đáp ứng từ phía môi trường. Do vậy tương tác và giao tiếp xã hội là điều quá khó nên chũng trở về với những hình thức giao tiếp sơ khai là kêu khóc hoặc hờn dỗi để đạt được những nhu cầu và tránh được tương tác xã hội

Khi con bị mắc bệnh tự kỷ thì cần tìm tới các trung tâm giáo dục đặc biệt, nhờ chuyên gia can thiệp sớm. Việc can thiệp sớm và phù hợp sẽ giúp các con có cơ hội phát triển hết khả năng của mình.