Vai trò của thiogamma ( alpha lipoic acid )

VAI TRÒ CỦA THIOGAMMA ( ALPHA LIPOIC ACID )

Bs : Phạm Đình Tuần

Không chỉ là chất thiết yếu cho quá trình sử dụng năng lượng của tế bào, Alpha lipoic acid (ALA) còn là chất chống lão hoá diệu kỳ. Với việc loại bỏ gốc tự do, ALA giúp bảo vệ mô thần kinh khỏi những hư tổn & chữa được nhiều bệnh .

Alpha lipoic acid được biết đến từ năm 1937, đến năm 1948 nhà Enzyme học Irwin Gunsalus của đại học Illinois đã mô tả về ALA. Tháng Ba 1951 có nhà hóa sinh học J. Lester Reed của Đại học Texas cũng mô tả đặc trưng của ALA. Tuy nhiên, ALA chỉ được chú ý trong hai thập niên gần đây.Các nhà nghiên cứu nhận thấy ALA được tạo ra với một lượng rất nhỏ ở thú vật, thực vật và người. ALA rất cần thiết cho sự tăng trưởng và những chức năng bình thường của cơ thể. Năm 1989, ALA được “phong danh hiệu” là một chất chống oxy hóa (antioxidant). Hai năm sau, Ts. Lester Packer khám phá ra ALA không chỉ là một phần của của chuỗi các chất chống oxy hóa (bao gồm vitamin C, vitamin E, glutathion, coenzym Q10) mà nó có khả năng chống oxy hóa mạnh hơn những chất chống oxy hóa khác. Những nghiên cứu ở phạm vi rộng đã gợi ý rằng ALA có thể là chất chống lão hóa kỳ diệu trông đợi.

ALA là một chất giống vitamin nội sinh, có chức năng của một co-enzyme trong phản ứng oxi hóa tạo thành carbon dioxide của các ketoacid.

ALA là sản phẩm dinh dưỡng hoàn toàn tự nhiên giống như một loại vitamin mà gần đây được tập trung nghiên cứu như một thuốc có tác dụng điều trị rất nhiều bệnh liên quan đến hệ thần kinh, tim mạch, hệ miễn dịch và hệ thống chống độc của cơ thể. ALA tồn tại 2 dạng cấu trúc đồng phân đối quang và đồng phân lập thể: R-(+)-lipoic acid (RLA) và S-(-)-lipoic acid (SLA). ALA được sản xuất ra từ gan và các mô khác một lượng rất nhỏ, mà những nơi này rất cần ALA vì nó cần thiết cho các enzymes xúc tác các phản ứng hóa học cần thiết diễn ra trong cơ thể.Ví dụ, ALA là rất cần cho ty thể của tế bào để chuyển hóa glucose (đường) và tổng hợp ATP (năng lượng) cho cơ thể.ALA là một chất bổ dưỡng đa năng bởi vì bên cạnh giữ vai trò cho enzyme hoạt động sản xuất năng lượng, nó còn hoạt động với nhiều cơ chế và thể hiện các tiềm năng dược lý và chống oxy hóa rất đa dạng. Các phát hiện gần đây, khả năng của ALA làm thay đổi sự điều hòa một số gen liên quan đến sự sống còn của tế bào, chống viêm và chống lại các stress của các chất oxy hóa. Hơn thế nữa, bản thân ALA là một siêu cường chống oxy hóa và đảm bảo cho vô số các chức năng sống khác liên quan đến khả năng điều chỉnh sự hoạt động của rất nhiều gen khác nhau. Vì vậy, ALA không chỉ mang lại lợi ích trực tiếp mà còn gián tiếp hỗ trợ “kích hoạt” những chức năng của tế bào bị suy giảm hoặc tê liệt giúp cho các tế bào hồi phục các chức năng của chúng và làm cho cơ thể trẻ hóa lại một cách hoàn toàn tự nhiên .

ALA là 1 coenzym quan trọng có tính chống oxy hóa và chống bệnh tiểu đường.ALA tác động như là đồng yếu tố trong phức hợp pyruvate dehydrogenase, phức hợp alpha-ketoglutarate dehydrogenase và phức hợp aminoacid dehydrogenase. ALA giảm được thấy ở những bệnh nhân xơ gan, tiểu đường, xơ vữa động mạch và viêm đa thần kinh .

ALA có thể chuyển hoá từ dạng oxy hóa (với cầu disulfua trong phân tử sang dạng khử (dạng dihydro với 2 nhóm sulfua tự do). Cả 2 dạng đều có khả năng chống oxy hóa mạnh, bảo vệ tế bào khỏi sự tấn công của các gốc tự do.

R-LA (R-lipoic acid ) được được sử dụng trong một thử nghiệm lâm sàng liên bang tài trợ cho bệnh đa xơ cứng tại Oregon Y tế và Đại học Khoa học. R-LA hiện đang được sử dụng trong hai thử nghiệm lâm sàng liên bang tài trợ tại Đại học Oregon State để kiểm tra ảnh hưởng của nó trong việc ngăn ngừa bệnh tim và xơ vữa động mạch. ALA được chấp thuận ở Đức như là một loại thuốc để điều trị polyneuropathies, chẳng hạn như tiểu đường và cồn polyneuropathies, và bệnh gan.

Lipoic acid đã là chủ đề của nhiều nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng:

Giảm rối loạn chức năng nội mô và cải thiện albumin

Điều trị hoặc ngăn ngừa bệnh tim mạch

Đẩy nhanh lành vết thương mãn tính

Giảm mức độ của ADMA trong bệnh tiểu đường bệnh nhân bệnh thận giai đoạn cuối vào chạy thận nhân tạo

Giảm tình trạng quá tải sắt

Điều trị hội chứng chuyển hóa

Cải thiện hoặc ngăn chặn các rối loạn chức năng nhận thức liên quan đến tuổi tác

Ngăn chặn hoặc làm chậm sự tiến triển của bệnh Alzheimer

Ngăn ngừa rối loạn chức năng cương dương

Ngăn ngừa chứng đau nửa đầu

Điều trị bệnh đa xơ cứng

Điều trị các bệnh mãn tính liên quan với sự căng thẳng oxy hóa

Giảm viêm

Ức chế sản phẩm glycation cuối (AGE)

Điều trị bệnh động mạch ngoại vi.

Tác dụng chống oxy hóa:

Dạng khử của ALA có khả năng loại bỏ các gốc superoxide, hydrogen peroxide,lipid peroxy (theo Kagan và cộng sự, Suzuki và cộng sự năm 1992). Các gốc tự do này gây vỡ hồng cầu. Trong nghiên cứu in vitro lipoic acid dạng khử hay dạng oxy hóa giúp bảo vệ hồng cầu chống các gốc tự do

ALA làm tăng hoạt tính các chất chống gốc tự do trong cơ thể. Đặc biệt, ALA có khả năng khôi phục các chất chống gốc tự do, đặc biệt là Glutathion (một chất không thể bổ sung đơn độc bằng đường uống vì dễ bị phân hủy và thường bị giảm do bệnh lý gan, ung thư, tuổi già, AIDS, ngộ độc thuốc...).

ALA và ung thư

Tất cả chúng ta đều tạo ra những tế bào ung thư một vài lần trong cuộc đời, nhưng một hệ thống miễn dịch khỏe mạnh sẽ chặn đứng những tế bào này, chỉ khi nào hệ thống miễn dịch bị suy yếu thì những tế bào ung thư này mới có cơ hội tăng trưởng và phát triển thành bệnh ung thư.

ALA có khả năng tăng cường miễn dịch, cũng như có khả năng ngăn cản ung thư bằng cách loại bỏ những gốc tự do gây khởi phát ung thư. ALA kết hợp với những chất chống oxy hóa khác có thể phát huy tối đa khả năng chống ung thư. Đối những trường hợp đang điều trị ung thư, những thí nghiệm ở động vật cho thấy ALA có thể trung hòa tác động gây độc của phóng xạ và những nghiên cứu ở người cho thấy ALA có thể làm giảm tác động có hại của hóa trị liệu.

ALA và ung thư di căn

ALA ức chế sự di căn ung thư vú, theo một nghiên cứu được công bố trên số ra tháng 6 năm 2010 trên tạp chí "Nutrition Research". Chất chống oxy hóa được biết là có ảnh hưởng mạnh đến sự tăng trưởng tế bào và sinh sản cũng như sự chết của tế bào trong các tế bào ung thư. Các nghiên cứu cho thấy ALA cũng ức chế một enzyme được gọi là ma trận metalloproteinase (enzyme kết cấu) , nó phá vỡ cấu trúc tế bào, cho phép các tế bào ung thư xâm lấn các mô khỏe mạnh - một quá trình được gọi là di căn. Trong nghiên cứu nuôi cấy mô của các dòng tế bào ung thư vú, ALA ức chế sự di chuyển của các tế .

ALA và phóng xạ

Một nghiên cứu được công bố vào tháng 8/2010 trên tạp chí “Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals". Nghiên cứu trên động vật tại phòng thí nghiệm đánh giá bổ xung ALA gọi là Poly-MVA , và thấy rằng tác hại phóng xạ trong tủy xương và các tế bào lá lách đã được giảm với việc sử dụng bổ sung ALA. Các nhà nghiên cứu kết luận rằng Poly-MVA (The researchers conclude that Poly-MVA shows potential as an effective agent for the prevention of damage, such as cancer, from radiation exposure). Như một tiềm năng hiệu quả cho việc giảm những tác hại của ung thư và phóng xạ

Tác dụng trên não bộ

ALA có thể vượt qua hàng rào máu não dễ dàng , nó có tác dụng bảo vệ trên não bộ và tế bào thần kinh, nhất là giúp ngăn chặn sự suy thoái của não bộ

Trong một nghiên cứu được thực hiện tại Viện sức khỏe tâm thần Mannheim (Đức), những con chuột già bị lão hóa trí nhớ do tuổi tác được cung cấp ALA đã hoạt động tốt hơn cả những con chuột chỉ bằng một nửa tuổi của chúng. ALA không có tác dụng cải thiện ở những con chuột trẻ bởi vì chúng đã có sẵn ALA cần thiết.

Tác dụng trên bệnh tim mạch

ALA có thể giảm cholesterol tới 40%.

Theo một nghiên cứu được công bố trong tạp chí Diabetes Research and Clinical Practice (12/2004), ALA có khả năng bảo vệ thành mạch máu khỏi tác động của các gốc tự do khi có sự hiện diện của một nồng độ cao triglycerid.

Tác dụng hạn chế sự lão hoá

ALA chống lại sự tạo thành AEG (glucose protein) nên chống lại các biểu hiện lão hóa. Người cao tuổi (nhất là người bị đái tháo đường) thường có nhiều phức AGE nên bị các bệnh đục thủy tinh thể, xơ cứng mạch máu, thoái hóa khớp..., làm cho da có những vết nhám, đồi mồi, nhăn, giảm tính đàn hồi. Tiến sĩ Nicholas Perricone chuyên khoa về da liễu tại Trung tâm y tế Đại học Yale University khám phá ra

ALA có khả năng làm giảm vết nhăn, làm căng mí mắt, mắt giảm thâm quầng.

Tác dụng của ALA trong điều trị các tổn thương về gan

Nghiên cứu quy mô lớn đầu tiên sử dụng ALA để điều trị tổn thương gan trên người bệnh ở Mỹ đã được thực hiện vào những năm 1970 bởi Berkson và Frederick C. Bartter và các nhà khoa học tại Viện Y tế Quốc gia (NIH). Trong 79 người bị tổn thương gan nghiêm trọng, 75 của những người đã được điều trị phục hồi hoàn toàn. Gần đây, vào năm 1999 Berkson công bố báo cáo 3 bệnh nhân được điều trị bằng cách sử dụng chế độ dinh dưỡng bổ sung ba chất chống oxy hóa là ALA, selen và Silymarin ở những bệnh nhân bị bệnh gan, bao gồm cả nhiễm viêm gan C mãn tính. Sau nhiều tháng điều trị, cả ba bệnh nhân hồi phục hầu hết hoặc tất cả các chức năng gan của họ, tránh được ghép gan và tiếp tục sống khỏe mạnh, không còn các triệu chứng của các bệnh về gan. Từ 2006-2008, nghiên cứu ở người và động vật đã chỉ ra rằng ALA có thể quan trọng sau đây: phục hồi sau phẫu thuật gan, bảo vệ các tác dụng phụ của hóa trị liệu và ngộ độc hóa chất, và bảo vệ chống lại các ảnh hưởng xấu đến gan và thận từ các thuốc có chứa acetaminophen (ví dụ như Tylenol, Anacin-3 và Percocet). Từ thực một năm có đến hơn 56.000 trường hợp phải nhập viện vì ngộ độc Acetaminophen, kết quả này thực sự có ý nghĩa lớn .

Tác dụng hạ đường huyết

ALA kết hợp với insulin làm cho sử dụng glucose hiệu quả hơn. Ở động vật, ALA giảm đường huyết và tăng sinh glycogen ở gan; ở người, ALA giảm nồng độ pyruvic acid (Fachinfo:Thioctacid 1996). ALA cũng cải thiện tác dụng của insulin lên chuyên chở glucose ở cơ khung và chuyển hóa ở người và động vật đề kháng insulin (Henricken và cộng sự 1997). ALA giúp thu nhận glucose từ tế bào (Bashan và cộng sự 1993).

ALA cải thiện tính nhạy cảm với insulin ở bệnh nhân tiểu đường type 2: Theo một nghiên cứu năm 1996 ở bệnh viện đại học Bulgary khoa nội tiết, cho 12 người bệnh TD2 uống ALA 600 mg ngày 2 lần trong 4 tuần, 12 người khác dung nạp glucose bình thường làm nhóm chứng để thử độ nhạy với insulin. Cuối thời gian điều trị, những người uống ALA tăng nhạy cảm insulin ngoại vi.

Sự tăng cao đường huyết trong bệnh đái tháo đường đẫn đến việc tích lũy glucose tại những protein mẹ trong các mạch máu và hình thành những chất gọi là sản phẩm cuối cùng cửa quá trình glycosyl hóa cao cấp (AGEs : Advanced glycosylation end products ). Quá trình này đẫn đến sự giảm lưu lượng máu nội thần kinh và giảm oxy tự huyết / thiếu máu cục bộ nội thần kinh kết hợp với sự gia tăng sản sinh các gốc oxy tự do, mà điều này có thể nhận biết được ở thần kinh ngoại vi như là sự phân hủy các chất oxy hóa giống glutathione.

Trong hơn 30 năm, các bác sĩ ở Đức đã điều trị lâm sàng bệnh tiểu đường với alpha lipoic acid. Nghiên cứu trên toàn thế giới đã chứng tỏ khả năng của alpha lipoid acid bình thường hóa thu nhận glucose và sử dụng glucose. Trong một nghiên cứu, alpha lipoid acid cho thấy có khả năng phòng ngừa bệnh tiểu đường ở 70% động vật thử nghiệm. Trong một nghiên cứu khác, bệnh nhân tiểu đường type 2 uống ALA 500 mg mỗi ngày và sau 10 ngày thấy insulin tăng chuyển hoá 30% lượng glucose (Nagamatsu et al: Lipoic acid improves nerve blood flow, reduces oxidative stress and improve distal nerve conduction in experimental diabetic neuropathy. Diabetes Care 1995 số 18).

Tác động lên bệnh thần kinh do tiểu đường

Bệnh thần kinh do tiểu đường là dấu hiệu và triệu chứng rối lọan thần kinh ngoại vi ở bệnh nhân tiểu đường, sau khi đã loại ra những nguyên nhân khác có thể gây ra bệnh này. Cơ chế sinh bệnh đề nghị cho bệnh này gồm có:

A: Tăng lưu thông qua đường chuyển hóa polyol, đưa đến tích tụ sorbitol, giảm inositol trong cơ bắp, kết hợp với giảm họat động N+/K+-ATPase.

B: Hư hại vi mạch bên trong dây thần kinh và thiếu oxy do mất hoạt động nitric oxide do tăng hoạt động gốc tự do oxy.

ALA làm chậm lại hay đảo ngược bệnh thần kinh ngọai vi do tiểu đường qua nhiều hoạt động chống oxy hóa. Điều trị với ALA tăng glutathione khử, một chât chống oxy hóa nội sinh. Trong nghiên cứu lâm sàng, 600 mg ALA /ngày đã chứng tỏ cải thiện bệnh thần kinh do thiếu ALA.

Một nghiên cứu của Viện hàn lâm y khoa Nga được đăng trên Diabetes Care tháng 3 năm 2003 nghiên cứu trên 120 bệnh nhân tiểu đường chuyển hóa ổn định, với triệu chứng cảm giác vận động bệnh đa thần kinh (polyneuropathy) do tiểu đường, được điều trị ngẫu nhiên bằng truyền tĩnh mạch 600 mg ALA hay giả dược trong 5 ngày mỗi tuần với 14 lần điều trị. Sau 14 lần điều trị, điểm trung bình tất cả triệu chứng giảm so với mức ban đầu là 5.7 ở nhóm dùng ALA và 1.8 ở nhóm dùng giả dược.

Tổn thương thần kinh hay bệnh dây thần kinh ảnh hưởng hơn 50% bệnh nhân tiểu đường và là một trong những biến chứng gây tai hại nhất. Một nghiên cứu đăng trên Diabetic Care cho thấy điều trị với ALA có thể tái tạo một phần chức năng của dây thần kinh chỉ sau 4 tháng uống liều cao ALA (Jacob S et al: Improvement of insulin-simulated glucose-disposal in type 2 diabetes after repeated parenteral administration of thioctic acid. Exp. Clin endocrinol diabetes 1996).

ALA là một trong những thuốc có hiệu quả cao nhất trong điều trị đau nhức thần kinh do tiểu đường.

Bảng so sánh điều trị đau nhức thần kinh do bệnh tiểu đường bằng ALA so với các thuốc khác

Tên và nhóm thuốc	Số BN cần điều trị để có 1 BN giảm đau 50%	Liều lượng	Tác dụng phụ
Thuốc chống trầm cảm
Amitriptylin	2.5	25 mg ngày 4 lần	Khô miệng, đầu nhẹ
Paroxetin	2.9	20 mg ngày 2 lần	Toát mồ hôi, lo sợ
Duloxetin	4.9	60 mg ngày 2 viên	Buồn nôn, glucose huyết tương tăng cao
Citalopram	7.7	20 mg ngày 2 lần	Buồn nôn, chóng mặt, nhức đầu
Thuốc chống động kinh
Gabapentin	3.7	600 mg ngày 3 lần	Chóng mặt, buồn ngủ, phù ngoại vi
Pregabapentin	4.0	300 mg ngày 2 lần	Như trên
Thuốc dùng ngoài da
Capsaicin	8.1		Nóng rát và châm chích tại chỗ
Lidoderm patches	4.4	5% dán ngày 4 lần	Đỏ da, ngứa da
Thuốc uống giảm đau
Oxycodone	2.6	20 mg ngày 2 lần	Buồn nôn, táo bón
Tramadol	3.4	50 mg ngày uống 6 viên	Buồn nôn, táo bón, nhức đầu và buồn ngủ
Thuốc bổ sung dinh dưỡng
Alpha-lipoic acid	2.7	600 mg ngày 1 lần	Chuột rút, nhức đầu

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Teichert J, Hermann R, Ruus P, Preiss R (November 2003). "Plasma kinetics, metabolism, and urinary excretion of alpha-lipoic acid following oral administration in healthy volunteers". J Clin Pharmacol 43 (11): 1257–67. doi:10.1177/0091270003258654. PMID 14551180

2. Biewenga G Ph, Haenen GRMM, Bast A. An overview of Lipoate Chemistry, Chapter 1: Lipoic Acid In Health & Disease Eds: Fuchs J, Packer L, Zimmer G. Marcel Dekker Inc New York, Basel (1997) 1-32, Raddatz G, Bisswanger H. Receptor site and stereospecifity of dihydrolipoamide dehydrogenase for R- and S-lipoamide: a molecular modeling study. Journal of Biotechnology. (1997) 58(2) 17 89-100. PMID: 9383983

3. Arner ES, Nordberg J, Holmgren A. Efficient reduction of lipoamide and lipoic acid by mammalian thioredoxin reductase. Biochem Biophys Res Commun. (1996) 225(1) 268-74. PMID: 8769129

4. Biaglow JE, Ayene IS, Koch CJ, Donahue J, Stamato TD, Mieyal JJ, Tuttle SW. Radiation response of cells during altered protein thiol redox. Radiat Res. (2003) 159(4) 484-94. PMID: 12643793

5. Haramaki N, Han D, Handelman GJ, Tritschler HJ, Packer L. Cytosolic and mitochondrial systems for NADH- and NADPH-dependent reduction of alpha-lipoic acid. Free Radic Biol Med. (1997) 22(3) 535-42. PMID: 8981046

6. Constantinescu A, Pick U, Handelman GJ, Haramaki N, Han D, Podda M, Tritschler HJ, Packer L. Reduction and transport of lipoic acid by human erythrocytes. Biochem Pharmacol. (1995) 50(2) 253-61. PMID: 7632170

7. May JM, Qu ZC, Nelson DJ. Cellular disulfide-reducing capacity: An integrated measure of cell redox capacity. Biochem Biophys Res Commun. (2006) 344(4) 1352-9. PMID: 16650819

8. Jones W, Li X, Qu ZC, Perriott L, Whitesell RR, May JM. Uptake, recycling, and antioxidant actions of alpha-lipoic acid in endothelial cells. Free Radic Biol Med. (2002) 33(1) 83-93. PMID: 12086686

9. Schempp H, Ulrich H, Elstner EF. Stereospecific reduction of R(+)-thioctic acid by porcine heart lipoamide dehydrogenase/diaphorase. Z Naturforsch . (1994) 49(9-10) 691-2. PMID: 7945680

10. Biewenga G Ph, Haenen GRMM, Bast A. An overview of Lipoate Chemistry, Chapter 1 in: Lipoic Acid In Health & Disease. Eds: Fuchs J, Packer L, Zimmer G. Marcel Dekker Inc New York, Basel (1997) 1-3

11. Sen CK. Nutritional Biochemistry of Cellular Glutathione. Nutritional Biochemistry (1997) 8: 660-672

12. Marí M, Morales A, Colell A, García-Ruiz C, Fernández-Checa JC. Mitochondrial glutathione, a key survival anti-oxidant. Antioxid Redox Signal. (2009) 11(11)2685-700. PMID: 19558212

13. Packer L, Witt EH, Tritschler HJ. Alpha-Lipoic acid as a biological antioxidant. Free Radic Biol Med. (1995) 19(2) 227-50. PMID: 7649494

14. Harrison EH, McCormick DB. The metabolism of dl-(1,6-14C)lipoic acid in the rat. Arch Biochem Biophys. 1974 Feb;160(2):514-22.PMID: 4598618

15. Schupke H, Hempel R, Peter G, Hermann R, Wessel K, Engel J, Kronbach T. New metabolic pathways of alpha-lipoic acid. Drug Metab Dispos. (2001) 29(6) 855-62. PMID: 11353754

16. Cronan JE, Fearnley IM, Walker JE. (2005). "Mammalian mitochondria contain a soluble acyl carrier protein.". FEBS Lett. 579 (21): 4892–6. doi:10.1016/j.febslet.2005.07.077. PMID 16109413

17. Jordan SW, Cronan JE Jr. (1997). "A new metabolic link. The acyl carrier protein of lipid synthesis donates lipoic acid to the pyruvate dehydrogenase complex in Escherichia coli and mitochondria.". J Biol Chem. 272 (29): 17903–6. doi:10.1074/jbc.272.29.17903. PMID 9218413

18. Berkson BM. “A Conservative Triple Antioxidant Approach to the Treatment of Hepatitis C. Combination of Alpha-Lipoic Acid (Thioctic Acid), Silymarin and Selenium. Three Case Histories.” Medizinische Klinik 94(3), 1999: 84-89;

19. Bartter FC, Berkson BM, Gallelli J and Hiranaka P. “Treatment of Four Delayed-Mushroom-Poisoning Patients with Thioctic Acid.” in Amanita Toxins and Poisonings, eds Faulstich, H., Kommerell, B., and T.Wieland, Verlag Gerhard Witzstrock, Baden-Baden, New York 1980.

20. Berkson, BM. “Thioctic Acid in the Treatment of Poisoning with Alpha amanitin (acute hepatic necrosis).” Aminita Toxins and Poisonings, 1980. Amanita Toxins and Poisonings, 203 (Heidelberg: International Amanita Symposium, Nov. 1-3, 1978). eds Faulstich, H., Kommerell, B., and Th. Wieland, Verlag Gerhard Witzstrock, Baden-Baden, Koln, New York 1980.

21. Berkson, B. 1979. Thioctic acid in treatment of hepatotoxic mushroom poisoning . New England Journal of Medicine. 300:371.

22. "Cancers"; Glutathione in Cancer Cell Death; Angel L. Ortega et al.; 2011

23. "Clinica Chimica Acta"; Ascorbic acid and α-tocopherol protect anticancer drug cisplatin induced nephrotoxicity in mice: a comparative study; T.A. Ajith et al.; 2007

24. "Nutrition Research"; alpha-Lipoic acid reduces matrix metalloproteinase activity in MDA-MB-231 human breast cancer cells; Lee HS, et al.; 2010

25. "Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals"; Radioprotection by alpha-lipoic acid palladium complex formulation (POLY-MVA) in mice; Ramachandran L, et al.; 2010